4 Cấp Độ Sạch Trong Nhà Máy GMP

Nội dung chính

4 cấp độ sạch trong nhà máy GMP gồm Grade A, B, C và D, được thiết lập nhằm kiểm soát nguy cơ nhiễm tiểu phân, vi sinh và nhiễm chéo trong các công đoạn sản xuất phù hợp. Tuy nhiên, mỗi cấp sạch không chỉ khác nhau về giới hạn hạt bụi mà còn liên quan đến công năng, trạng thái “at rest/in operation”, HVAC, chênh áp, luồng người – vật liệu và chiến lược kiểm soát nhiễm. Với kinh nghiệm tư vấn, thiết kế và thi công phòng sạch, INTECH E&C có thể hỗ trợ doanh nghiệp xây dựng giải pháp phù hợp với quy trình sản xuất và yêu cầu các cấp sạch trong GMP.

4 cấp độ sạch trong nhà máy GMP là gì?

Khái niệm cấp độ sạch Grade A, B, C, D

Trong hệ thống EU GMP dành cho sản xuất thuốc vô trùng, bốn cấp độ sạch được sử dụng gồm Grade A, Grade B, Grade C và Grade D.

Có thể hiểu khái quát:

Grade A: vùng tới hạn, nơi thực hiện các thao tác có nguy cơ cao đối với sản phẩm vô trùng.
Grade B: môi trường nền hỗ trợ Grade A trong các quy trình pha chế và chiết rót vô trùng khi công nghệ áp dụng yêu cầu.
Grade C: khu vực kiểm soát trung gian, phục vụ các công đoạn ít tới hạn hơn hoặc một số khu vực nền cho công nghệ phù hợp.
Grade D: cấp thấp nhất trong hệ thống A–D, thường dành cho các công đoạn chuẩn bị hoặc hỗ trợ có mức rủi ro thấp hơn.

Điều quan trọng là Grade D không đồng nghĩa với phòng sạch sơ sài. Khu vực Grade D vẫn phải được thiết kế, vận hành, vệ sinh, monitoring và qualification phù hợp với mục đích sử dụng.

Theo EU GMP Annex 1, Grade A là khu vực trọng yếu dành cho các thao tác có nguy cơ cao như sản xuất vô trùng, chiết rót, khu vực cấp nút, bao bì sơ cấp đang mở và các kết nối vô trùng. Grade B thường được bố trí làm môi trường nền hỗ trợ cho khu vực Grade A. Trong khi đó, Grade C và Grade D áp dụng cho những công đoạn có mức độ tới hạn thấp hơn hoặc làm môi trường nền cho một số công nghệ hàng rào.

4 cấp độ sạch trong nhà máy GMP được áp dụng cho loại nhà máy nào?

Hệ thống Grade A–D thường được quan tâm trong:

Nhà máy sản xuất thuốc vô trùng.
Nhà máy dược phẩm.
Sinh phẩm và một số sản phẩm công nghệ sinh học.
Cơ sở có quy trình yêu cầu kiểm soát nhiễm vi sinh và tiểu phân nghiêm ngặt.
Một số quy trình không vô trùng nhưng cần áp dụng các nguyên tắc kiểm soát nhiễm tương tự.

Tuy nhiên, không phải mọi nhà máy đạt GMP đều bắt buộc phải bố trí đủ cả bốn cấp A, B, C và D.

Các cấp sạch trong GMP phải được xác định từ sản phẩm, công đoạn, mức độ phơi nhiễm, nguy cơ nhiễm và chiến lược kiểm soát nhiễm của toàn cơ sở.

Bảng so sánh 4 cấp độ sạch A, B, C, D trong GMP

Bảng dưới đây giúp hình dung vai trò của từng cấp sạch:

Tiêu chí	Grade A	Grade B	Grade C	Grade D
Vai trò	Critical zone	Background cho A trong quy trình phù hợp	Khu vực trung gian	Khu vực chuẩn bị/hỗ trợ
Mức kiểm soát	Cao nhất	Rất cao	Trung gian	Thấp hơn A–C
Ứng dụng điển hình	Chiết rót vô trùng, thao tác tới hạn	Background cho A	Chuẩn bị, công đoạn ít tới hạn	Chuẩn bị vật liệu, component, vệ sinh thiết bị
≥0,5 µm at rest	3.520 hạt/m³	3.520 hạt/m³	352.000 hạt/m³	3.520.000 hạt/m³
≥0,5 µm in operation	3.520 hạt/m³	352.000 hạt/m³	3.520.000 hạt/m³	Không quy định cố định
≥5 µm	Xem xét theo CCS/trend	Xem xét ở at rest; 2.930 hạt/m³ khi in operation	2.930 at rest; 29.300 in operation	29.300 at rest; in operation không quy định cố định

Theo Annex 1, giới hạn ≥5 µm đối với Grade A có thể được xem xét khi CCS hoặc xu hướng dữ liệu lịch sử cho thấy cần thiết. Với Grade D, giới hạn ở trạng thái in operation không được định trước; nhà sản xuất phải thiết lập giới hạn dựa trên đánh giá rủi ro và dữ liệu routine phù hợp.

Vì vậy, cách viết như “Grade D = ISO 8” chỉ nên được sử dụng với điều kiện cụ thể, thay vì coi đây là một quy đổi tuyệt đối cho mọi trạng thái vận hành.

Nếu bạn đang muốn đầu tư môi trường sản xuất cho ngành dược, bài viết phòng sạch dược phẩm sẽ giúp bạn có cái nhìn tổng quan.

Grade A là gì? Tiêu chuẩn phòng sạch Grade A

Grade A dùng cho công đoạn nào?

Grade A là vùng có mức độ kiểm soát cao nhất trong hệ thống A–D và được sử dụng cho các thao tác tới hạn có nguy cơ cao đối với sản phẩm vô trùng.

Một số ví dụ gồm:

Chiết rót vô trùng.
Aseptic connections.
Thao tác với bao bì sơ cấp đang mở.
Stopper bowl.
Khu vực sản phẩm hoặc component vô trùng tiếp xúc với môi trường.
Một số thao tác nạp sản phẩm vào hệ thống đông khô.
Các hoạt động critical khác được xác định từ đánh giá rủi ro.

Annex 1 yêu cầu Grade A được duy trì tại critical zone và nhấn mạnh việc bảo vệ sản phẩm bằng first air, airflow phù hợp và hạn chế tối đa can thiệp trực tiếp của người vận hành.

Yêu cầu kỹ thuật đặc trưng của Grade A

Một hệ thống Grade A thường cần xem xét đồng thời:

HEPA filtration.
Luồng khí một chiều khi công nghệ yêu cầu.
First air protection.
Airflow visualization.
Particle monitoring.
Environmental monitoring.
Kiểm soát can thiệp của nhân sự.
RABS hoặc isolator khi phù hợp.
Kiểm soát transfer material.
Qualification và requalification.

Đối với hệ thống unidirectional airflow, Annex 1 đưa ra giá trị hướng dẫn về vận tốc tại vị trí làm việc trong khoảng 0,36–0,54 m/s, trừ khi có cơ sở khoa học khác được biện minh trong CCS. Điều quan trọng không phải chỉ là đạt một con số vận tốc mà phải chứng minh được khả năng bảo vệ sản phẩm thông qua thiết kế và airflow visualization.

Vì sao Grade A không thể thiết kế tách rời Grade B?

Grade A là critical zone, còn Grade B trong nhiều quy trình aseptic đóng vai trò background environment.

Do đó, nếu chỉ tập trung vào việc lắp HEPA hoặc đạt particle count trong vùng A mà bỏ qua Grade B thì chưa đủ để kiểm soát nguy cơ nhiễm.

Thiết kế cần xem xét:

Grade A → Grade B → Airlock → Grade C/D → Unclassified

Cùng với đó là:

Người → Gowning → Airlock → Production

và:

Vật liệu → Cleaning/Disinfection → Material Airlock/Pass Box → Production

Mục tiêu là hạn chế nguồn nhiễm từ môi trường có cấp sạch thấp hơn đi vào critical zone.

Grade B là gì? Tiêu chuẩn phòng sạch Grade B

Vai trò của Grade B

Grade B thường là môi trường nền cho Grade A trong các quy trình chuẩn bị và chiết rót vô trùng khi không sử dụng công nghệ barrier cho phép background thấp hơn.

Vai trò chính gồm:

Hỗ trợ duy trì điều kiện môi trường cho Grade A.
Kiểm soát nguồn nhiễm từ con người.
Kiểm soát luồng người và vật liệu.
Duy trì pressure cascade.
Kiểm soát particle và vi sinh.
Hỗ trợ hoạt động aseptic processing.

Annex 1 yêu cầu chênh áp giữa các khu vực có tính tới criticality phải được theo dõi liên tục khi cần và có cảnh báo khi điều kiện vượt giới hạn thiết lập.

Grade B khác Grade A ở điểm nào?

Yếu tố	Grade A	Grade B
Vai trò	Critical zone	Background
Mức kiểm soát	Cao nhất	Rất cao
Particle control	Rất nghiêm ngặt	Nghiêm ngặt
Con người	Hạn chế can thiệp trực tiếp	Có nhân sự vận hành
Airflow	Có thể yêu cầu UDAF/first air	Background environment
Quan hệ không gian	Vùng thao tác tới hạn	Bao quanh/hỗ trợ A

Những sai lầm khi thiết kế Grade B

Một số vấn đề thường gặp gồm:

Chỉ quan tâm particle count:
Grade B không chỉ là bài toán số lượng hạt. Cần xem xét pressure cascade, airflow pattern, personnel flow, material flow và environmental monitoring.

Không tính tải người:
Con người là một nguồn phát sinh tiểu phân và vi sinh đáng kể. Số lượng nhân sự, hoạt động và thao tác phải được đưa vào cơ sở thiết kế.

Không đánh giá airflow pattern:
Dòng khí không phù hợp có thể đưa nguồn nhiễm từ sàn, thiết bị hoặc người vận hành về vùng cần bảo vệ.

Airlock chưa hợp lý:
Annex 1 yêu cầu airlock được thiết kế để giảm nguy cơ nhiễm giữa các cấp sạch; airlock cho người và vật liệu nên được tách biệt khi có thể.

Luồng vật liệu giao cắt với luồng người:
Đặc biệt trong khu vực Grade B/A, việc transfer phải được kiểm soát, làm sạch/khử khuẩn và đánh giá theo CCS.

Grade C là gì? Tiêu chuẩn phòng sạch Grade C

Grade C dùng để làm gì?

Grade C thường được sử dụng cho các công đoạn ít tới hạn hơn so với Grade A/B, tùy theo quy trình và đánh giá rủi ro.

Có thể bao gồm:

Chuẩn bị dung dịch.
Sampling/dispensing.
Chuẩn bị nguyên liệu hoặc component.
Một số công đoạn trước khi lọc.
Các công đoạn có mức phơi nhiễm trung gian.
Một số hoạt động liên quan đến sản phẩm terminally sterilised.

Annex 1 xác định Grade C và D là các cleanroom phục vụ những công đoạn ít tới hạn hơn trong sản xuất aseptic hoặc làm background cho một số hệ thống isolator; chúng cũng có thể được sử dụng cho chuẩn bị/filling của sản phẩm tiệt trùng cuối quy trình tùy trường hợp.

Grade C tương đương ISO Class nào?

Theo giới hạn tiểu phân của Annex 1:

Grade C at rest: tương ứng với giới hạn ISO Class 7.
Grade C in operation: tương ứng với giới hạn ISO Class 8.

Tuy nhiên, cách nói “Grade C = ISO 7” nếu không ghi rõ trạng thái là chưa đầy đủ.

Đây là điểm quan trọng khi lập URS, thiết kế HVAC, commissioning và qualification.

Khi nào cần nâng từ Grade D lên Grade C?

Việc lựa chọn Grade không nên dựa vào một quy tắc cứng nhắc. Doanh nghiệp có thể cần mức kiểm soát cao hơn khi đánh giá cho thấy:

Nguyên liệu hoặc component có nguy cơ nhiễm cao.
Sản phẩm dễ bị ảnh hưởng bởi vi sinh.
Sản phẩm hoặc bán thành phẩm mở trong thời gian dài.
Hệ thống sản xuất chưa hoàn toàn kín.
Có nhiều thao tác thủ công.
Có nhiều nhân sự tham gia.
Thời gian lưu trước công đoạn tiếp theo dài.
Khoảng cách giữa các công đoạn làm tăng nguy cơ nhiễm.

Nguyên tắc phù hợp là xác định rủi ro trước, sau đó mới lựa chọn Grade.

Grade D là gì? Tiêu chuẩn phòng sạch cấp độ D

Phòng sạch Grade D là gì?

Grade D là cấp thấp nhất trong hệ thống bốn cấp A–D, nhưng không đồng nghĩa với việc khu vực này không cần kiểm soát.

Trong Annex 1, Grade D có thể được sử dụng cho một số công đoạn chuẩn bị hoặc hỗ trợ, các hoạt động ít tới hạn hơn hoặc làm background cho một số công nghệ barrier.

Một khu vực Grade D vẫn phải được thiết kế dựa trên:

Công năng.
Nguy cơ nhiễm.
Số lượng người.
Thiết bị.
Vật liệu.
Luồng người.
Luồng vật liệu.
HVAC.
Cleaning và disinfection.
Monitoring.
CCS.

Tiêu chuẩn tiểu phân của Grade D

Ở trạng thái At Rest, Grade D có giới hạn:

≥0,5 µm: 3.520.000 hạt/m³.
≥5 µm: 29.300 hạt/m³.

Đây là các giới hạn được nêu trong Table 1 của EU GMP Annex 1.

Ở trạng thái In Operation, Annex 1 không đưa ra một giới hạn cố định cho Grade D. Nhà sản xuất phải thiết lập giới hạn dựa trên đánh giá rủi ro và dữ liệu theo dõi thực tế khi phù hợp.

Grade D thường được sử dụng cho công đoạn nào?

Tùy quy trình và CCS, Grade D có thể được sử dụng cho:

Chuẩn bị component.
Chuẩn bị vật liệu.
Làm sạch thiết bị.
Xử lý component sau vệ sinh.
Lắp ráp component đã làm sạch trước khi tiệt trùng.
Một số khu vực background của closed isolator.
Một số công đoạn BFS theo yêu cầu công nghệ.

Không nên suy ra rằng mọi công đoạn kể trên đều mặc định phải là Grade D. Grade thực tế phải được xác định dựa trên thiết kế quy trình và đánh giá rủi ro.

Cách xác định Grade A, B, C, D cho từng khu vực

Không nên bắt đầu thiết kế bằng câu hỏi “Phòng này phải là Grade mấy?”. Cách tiếp cận phù hợp là xác định công đoạn cần mức kiểm soát nào dựa trên sản phẩm, quy trình và rủi ro.

Xác định theo sản phẩm và công đoạn

Cần xem xét:

Sản phẩm vô trùng hay không.
Sản phẩm có tiếp xúc với môi trường hay không.
Bao bì hoặc vật chứa đang mở hay đã đóng kín.
Quy trình kín hay hở.
Nguy cơ nhiễm vi sinh và tiểu phân.

Đánh giá rủi ro

Đánh giá cần xem xét nguồn nhiễm, mức độ can thiệp của nhân sự, thời gian phơi nhiễm, mức độ tự động hóa, tính kín của thiết bị, luồng vật liệu và khả năng kiểm soát sự cố.

Theo ICH Q9(R1), quản lý rủi ro chất lượng là cơ sở để xác định mức kiểm soát phù hợp với rủi ro và ảnh hưởng đến chất lượng.

Có thể hình dung theo chuỗi:

Sản phẩm → Công đoạn → Mức độ tiếp xúc → Rủi ro → Grade → Zoning → HVAC → Monitoring → Qualification

Grade chỉ là một phần trong tổng thể CCS, không phải tiêu chí duy nhất để thiết kế phòng sạch.

Ví dụ phân cấp

Trong một mô hình sản xuất điển hình:

Grade A: Khu vực thao tác tới hạn.
Grade B: Background cho Grade A khi quy trình yêu cầu.
Grade C: Khu vực kiểm soát trung gian.
Grade D: Khu vực chuẩn bị và hỗ trợ.

Với isolator hoặc RABS, cấp sạch của khu vực nền có thể thay đổi tùy cấu hình thiết bị và quy trình. Lựa chọn cần được đánh giá rủi ro và giải thích trong CCS.

Yêu cầu thiết kế phòng sạch Grade A, B, C, D

Thiết kế phòng sạch GMP cần phối hợp đồng bộ kiến trúc, HVAC, MEP, quy trình và vận hành.

HVAC và lọc khí

HVAC có vai trò duy trì độ sạch và các điều kiện môi trường. Thiết kế cần xem xét AHU, khí tươi, hồi khí, lọc khí, HEPA khi cần, nhiệt độ, độ ẩm, lưu lượng, chênh áp và hệ thống giám sát.

Không nên xác định cấp sạch chỉ dựa vào số lần trao đổi khí (ACH). Đây chỉ là một tham số thiết kế và không tự chứng minh phòng đạt Grade yêu cầu.

Luồng khí và chênh áp

Dòng khí cần được thiết kế để hạn chế nhiễm chéo, tránh khí từ nguồn nhiễm đi qua sản phẩm và bảo vệ vùng tới hạn. Với khu vực có dòng khí một chiều, cần thực hiện kiểm tra trực quan dòng khí (airflow visualization), phù hợp với điều kiện vận hành thực tế.

Chênh áp cần duy trì hướng dòng khí phù hợp với thiết kế. Annex 1 đưa ra 10 Pa như giá trị hướng dẫn giữa các phòng liền kề có cấp sạch khác nhau, nhưng không nên áp dụng máy móc; giá trị cài đặt cần được xác định dựa trên thiết kế và CCS. Với khu vực cần containment, hướng dòng khí có thể được thiết kế theo nguyên tắc khác.

Luồng người và vật liệu

Zoning cần kiểm soát riêng luồng người và vật liệu, có thể sử dụng:

Airlock và phòng thay đồ.
Pass box.
Khu vực trung chuyển.
Khu vực chuyển chất thải.

Airlock phải được thiết kế để hạn chế nguy cơ nhiễm giữa các cấp sạch; khi phù hợp nên tách luồng người và vật liệu.

Vật liệu hoàn thiện

Bề mặt phòng sạch cần nhẵn, kín, không đứt gãy, dễ vệ sinh và phù hợp với hóa chất làm sạch/khử khuẩn. Hạn chế các khe, gờ, kệ và chi tiết khó vệ sinh nhằm giảm nguy cơ tích tụ bụi và vi sinh.

Kiểm soát tiểu phân và vi sinh trong phòng sạch GMP

Kiểm soát tiểu phân

Theo Annex 1, việc kiểm soát tiểu phân thường tập trung vào hai kích thước:

≥0,5 µm.
≥5 µm.

Vị trí và tần suất lấy mẫu cần được xác định dựa trên công năng và đánh giá rủi ro, đặc biệt tại các khu vực quan trọng của Grade A/B.

Kiểm soát vi sinh

Đếm tiểu phân không thay thế kiểm soát vi sinh. Chương trình giám sát môi trường (EM) có thể bao gồm:

Vi sinh vật trong không khí.
Đĩa lắng.
Lấy mẫu bề mặt.
Giám sát nhân sự và găng tay.

Trong qualification, các giới hạn vi sinh được đánh giá theo từng Grade; Grade A yêu cầu No Growth, trong khi Grade B, C và D có giới hạn tương ứng theo phương pháp lấy mẫu.

Giám sát môi trường và CCS

Một chương trình EM cần xác định rõ vị trí, tần suất lấy mẫu, mức cảnh báo, mức hành động và xu hướng dữ liệu, đồng thời có quy trình điều tra nguyên nhân và CAPA khi phát sinh bất thường.

CCS (Chiến lược kiểm soát nhiễm) kết nối các biện pháp kiểm soát từ nhà xưởng, thiết bị, HVAC, nhân sự, nguyên vật liệu, vệ sinh, khử khuẩn đến giám sát và thẩm định.

Do đó, đạt giới hạn tiểu phân không đồng nghĩa với việc khu vực đã đáp ứng toàn bộ yêu cầu GMP.

Kiểm tra và đánh giá phòng sạch Grade A, B, C, D

Sau khi thi công, phòng sạch cần được testing và qualification phù hợp trước khi đưa vào sử dụng.

Phân loại độ sạch không khí

ISO 14644-1:2015 quy định phương pháp phân loại độ sạch không khí dựa trên nồng độ tiểu phân trong phòng sạch và vùng sạch.

Kiểm tra hệ thống lọc và luồng khí

Các nội dung kiểm tra thường gồm:

Độ kín và tình trạng bộ lọc cuối (filter integrity).
Lưu lượng và vận tốc dòng khí khi áp dụng.
Hướng dòng khí.
Kiểm tra trực quan dòng khí (smoke study).

Với Grade A có dòng khí một chiều, smoke study giúp đánh giá khả năng duy trì first air và bảo vệ vùng thao tác tới hạn.

Kiểm tra chênh áp và điều kiện môi trường

Cần kiểm tra chênh áp giữa các khu vực để xác nhận hướng dòng khí, giá trị cài đặt, độ ổn định và khả năng duy trì cấp áp suất.

Tùy thiết kế, qualification có thể bổ sung:

Nhiệt độ và độ ẩm.
Thời gian phục hồi độ sạch.
Kiểm soát vi sinh trong không khí và trên bề mặt.
Các phép thử khác theo thiết kế và yêu cầu sử dụng.

Qualification trước khi vận hành

Phòng sạch hoàn thành thi công chưa đồng nghĩa với việc đã chứng minh được khả năng đáp ứng công năng. Quy trình nên được kiểm soát theo chuỗi:

Thiết kế → Thi công → Chạy thử → Qualification → Giám sát → Vận hành

Qualification cần chứng minh hệ thống phòng sạch và thiết bị xử lý không khí đáp ứng các yêu cầu môi trường đã xác định.

Theo EU GMP Annex 1, thời gian tối đa giữa các lần tái qualification là 6 tháng đối với Grade A/B và 12 tháng đối với Grade C/D, đồng thời cần đánh giá lại khi có thay đổi đáng kể về nhà xưởng, HVAC, thiết bị hoặc quy trình.

Tiêu chuẩn áp dụng cho phòng sạch Grade A, B, C, D

EU GMP Annex 1

EU GMP Annex 1 là tài liệu quan trọng đối với thiết kế và kiểm soát môi trường trong sản xuất thuốc vô trùng. Tiêu chuẩn quy định các yêu cầu liên quan đến:

Phân cấp sạch Grade A, B, C, D.
Giới hạn tiểu phân và kiểm soát môi trường.
Thiết kế cơ sở, HVAC và airlock.
Kiểm soát nhân sự và quy trình vô trùng.
Công nghệ barrier.
Vệ sinh, khử khuẩn.
Thẩm định và chiến lược kiểm soát nhiễm (CCS).

Phiên bản sửa đổi năm 2022 được áp dụng từ tháng 8/2023, riêng mục 8.123 áp dụng từ tháng 8/2024.

ISO 14644

ISO 14644 là bộ tiêu chuẩn kỹ thuật quan trọng đối với phòng sạch, tập trung chủ yếu vào độ sạch không khí và phương pháp kiểm tra. Một số phần thường được sử dụng gồm:

ISO 14644-1: Phân loại độ sạch không khí theo nồng độ tiểu phân.
ISO 14644-2: Theo dõi và duy trì mức độ sạch.
ISO 14644-3: Phương pháp kiểm tra phòng sạch.
ISO 14644-4: Thiết kế, xây dựng và đưa phòng sạch vào vận hành.
ISO 14644-5: Vận hành phòng sạch.

Cần lưu ý, ISO 14644-1 chỉ đánh giá nồng độ tiểu phân trong không khí, không thể thay thế toàn bộ yêu cầu GMP về vi sinh, vô trùng hay kiểm soát nhiễm.

ICH Q9

ICH Q9 cung cấp cơ sở cho quản lý rủi ro chất lượng, giúp doanh nghiệp xác định mức kiểm soát phù hợp thay vì áp dụng một cấu hình phòng sạch giống nhau cho mọi dự án.

Việc đánh giá thường xem xét:

Khả năng xảy ra rủi ro.
Mức độ ảnh hưởng.
Khả năng phát hiện.
Biện pháp giảm thiểu.
Rủi ro còn lại sau kiểm soát.

Mức độ đánh giá và nguồn lực cần phù hợp với mức độ rủi ro cũng như độ phức tạp của vấn đề.

Chiến lược kiểm soát nhiễm (CCS)

CCS là chiến lược kiểm soát nhiễm tổng thể của cơ sở và quy trình, không phải một thông số riêng lẻ của phòng sạch.

CCS kết nối các yếu tố chính như:

Nhà xưởng + thiết bị + HVAC + tiện ích + nhân sự + nguyên vật liệu + quy trình + vệ sinh + giám sát + thẩm định

Vì vậy, phòng sạch đạt giới hạn tiểu phân chưa đồng nghĩa với việc toàn bộ hệ thống đã đáp ứng yêu cầu các cấp sạch trong GMP. Cần kiểm soát đồng bộ từ thiết kế, vận hành đến giám sát và thẩm định.

Chi phí thiết kế và xây dựng phòng sạch Grade A, B, C, D

Chi phí phòng sạch GMP không thể xác định chỉ bằng việc hỏi “Grade A bao nhiêu tiền/m²?” hoặc “Grade D bao nhiêu tiền/m²?”.

Những yếu tố ảnh hưởng đến chi phí

Một dự án có thể chịu ảnh hưởng bởi:

Diện tích phòng sạch.
Chiều cao và thể tích.
Grade yêu cầu.
HVAC.
AHU.
HEPA/filter.
Panel và vật liệu hoàn thiện.
Electrical.
Plumbing.
PCCC.
Utility.
Monitoring.
BMS/EMS.
Airlock/pass box.
RABS/isolator.
Testing.
Qualification.
Điều kiện mặt bằng hiện hữu.
Yêu cầu cải tạo hay xây dựng mới.

Vì sao không nên báo một mức giá cố định theo Grade?

Hai phòng cùng Grade C có thể có chi phí rất khác nhau nếu:

Một phòng có diện tích 100 m², phòng khác 1.000 m².
Một hệ thống có quy trình kín, hệ thống khác có nhiều thao tác thủ công.
Một nhà máy sử dụng HVAC đơn giản, nhà máy khác yêu cầu redundancy và monitoring cao.
Mức độ tự động hóa khác nhau.
Mức độ qualification khác nhau.
Điều kiện xây dựng hiện hữu khác nhau.

Vì vậy, báo giá có cơ sở nên được xây dựng sau khi khảo sát và làm rõ URS, process flow, zoning, HVAC concept, MEP scope và testing/qualification scope.

INTECH E&C – Tư vấn, thiết kế và thi công phòng sạch đạt chuẩn GMP

Đối với dự án phòng sạch GMP, INTECH E&C có thể tham gia từ giai đoạn xác định yêu cầu đến thiết kế, thi công và kiểm tra sau hoàn thành.

Năng lực phù hợp với bài toán phòng sạch GMP

Phạm vi có thể bao gồm:

Tư vấn yêu cầu phòng sạch.
Phân tích công năng và zoning.
Thiết kế phòng sạch.
Thiết kế HVAC.
Thiết kế MEP và các hệ thống kỹ thuật liên quan.
Thi công hoàn thiện phòng sạch.
Lắp đặt hệ thống HVAC và thiết bị phòng sạch.
Testing và đo kiểm sau thi công.
Hỗ trợ hoàn thiện hồ sơ kỹ thuật.
Phối hợp qualification theo phạm vi dự án.

Mô hình Design & Build/One-stop service có thể giúp đồng bộ giữa thiết kế, thi công, HVAC, MEP và testing, hạn chế tình trạng mỗi hệ thống được triển khai tách biệt.

Khi nào doanh nghiệp nên liên hệ đơn vị thiết kế thi công?

Doanh nghiệp nên xác định yêu cầu Grade và chiến lược kiểm soát nhiễm ngay từ giai đoạn đầu nếu:

Xây dựng nhà máy GMP mới.
Cải tạo nhà máy hiện hữu.
Mở rộng khu vực sản xuất.
Nâng cấp cấp sạch.
Thay đổi quy trình sản xuất.
Bổ sung dây chuyền vô trùng.
Chuẩn bị qualification hoặc tái qualification.

Việc xác định Grade quá muộn có thể dẫn đến phải thay đổi zoning, HVAC, pressure cascade, airlock hoặc kết cấu phòng sau khi công trình đã thi công.

Nếu doanh nghiệp đang cần tư vấn, thiết kế và thi công phòng sạch GMP, INTECH E&C có thể hỗ trợ đánh giá yêu cầu theo công năng, tiêu chuẩn áp dụng và điều kiện thực tế của dự án.

FAQ – Câu hỏi thường gặp về 4 cấp độ sạch trong nhà máy GMP

1. 4 cấp độ sạch trong nhà máy GMP gồm những cấp nào?

Bốn cấp độ gồm Grade A, Grade B, Grade C và Grade D. Grade A là critical zone cho các thao tác có nguy cơ cao; Grade B thường là background cho Grade A trong quy trình phù hợp; Grade C và D phục vụ các công đoạn ít tới hạn hơn hoặc các vai trò background tùy công nghệ và đánh giá rủi ro.

2. Grade A, B, C, D khác nhau như thế nào?

Khác nhau chủ yếu ở mức kiểm soát môi trường, công năng, giới hạn tiểu phân, trạng thái vận hành và vai trò trong chiến lược kiểm soát nhiễm.

Grade A là vùng tới hạn; Grade B thường là background; Grade C và D dành cho các công đoạn ít tới hạn hơn.

3. Grade D tương đương ISO Class mấy?

Ở trạng thái at rest, giới hạn tiểu phân của Grade D tương ứng với ISO Class 8.

Tuy nhiên, không nên mặc định Grade D luôn là ISO 8 trong trạng thái in operation vì Annex 1 không quy định giới hạn cố định cho Grade D ở trạng thái này.

4. Grade C tương đương ISO Class mấy?

Theo giới hạn tiểu phân:

Grade C at rest tương ứng ISO Class 7.
Grade C in operation tương ứng ISO Class 8.

Do đó cần luôn ghi rõ trạng thái khi thực hiện quy đổi.

5. Grade B có phải ISO 5 không?

Không nên quy đổi Grade B thành ISO 5 một cách tuyệt đối.

Ở trạng thái at rest, giới hạn ≥0,5 µm của Grade B tương ứng ISO Class 5. Nhưng ở trạng thái in operation, giới hạn ≥0,5 µm của Grade B là 352.000 hạt/m³, tương ứng với giới hạn ISO Class 7 ở kích thước này.

Vì vậy, cần xác định rõ trạng thái và tiêu chí phân loại trước khi sử dụng cách gọi ISO tương đương.

6. Grade D có bắt buộc dùng HEPA không?

Không nên trả lời bằng một cấu hình cố định cho mọi Grade D.

Yêu cầu filtration phải được xác định từ công năng, mức kiểm soát môi trường, HVAC concept, risk assessment và CCS. Annex 1 yêu cầu cleanroom được cung cấp khí đã lọc với hiệu suất phù hợp với mục đích và yêu cầu của khu vực.

7. Nhà máy GMP có bắt buộc phải có đủ A, B, C, D không?

Không.

Doanh nghiệp cần xác định cấp sạch dựa trên sản phẩm, quy trình, mức độ phơi nhiễm và đánh giá rủi ro. Bốn Grade A–D là hệ thống cấp sạch được sử dụng trong Annex 1 cho sản xuất thuốc vô trùng, nhưng không phải mọi nhà máy GMP đều phải bố trí đầy đủ cả bốn cấp.

4 cấp độ sạch trong nhà máy GMP gồm Grade A, B, C và D không chỉ là bốn mức giới hạn tiểu phân mà là một phần của tổng thể Contamination Control Strategy. Trong đó, Grade A dành cho vùng tới hạn, Grade B thường đóng vai trò background, còn Grade C và D phục vụ các công đoạn có mức độ kiểm soát khác nhau tùy quy trình.

Khi thiết kế, doanh nghiệp không nên bắt đầu bằng việc lựa chọn Grade theo thói quen mà cần đi theo chuỗi quy trình → đánh giá rủi ro → zoning → HVAC → monitoring → qualification. Đây cũng là cơ sở để tránh đầu tư vượt nhu cầu nhưng vẫn duy trì mức kiểm soát phù hợp với yêu cầu GMP.

INTECH E&C cung cấp dịch vụ tư vấn, thiết kế và thi công phòng sạch, HVAC và hệ thống kỹ thuật đồng bộ cho nhà máy. Doanh nghiệp có thể liên hệ INTECH E&C để đánh giá yêu cầu phòng sạch, xây dựng phương án zoning – HVAC và triển khai thiết kế, thi công, testing theo phạm vi dự án.